【表觀遺傳】中樞性性早熟研究

中樞性性早熟（CPP）是兒科內(nèi)分泌的常見疾病，發(fā)病率較高，且逐年增加趨勢明顯。CPP可以導(dǎo)致患者或者家長出現(xiàn)社會、心理問題，而且還可能嚴重損害兒童的終身高。因此，CPP是兒科內(nèi)分泌醫(yī)生密切關(guān)注的疾病之一。

CPP 發(fā)病原因目前尚不明確，可能是由于某種因素促發(fā)了下丘腦促性腺激素釋放激素（GnRH）神經(jīng)元，使其提前活化，通過分泌大量的GnRH，進而激活下丘腦-垂體-性腺軸。5-羥色胺（5-HT）最初在血清中發(fā)現(xiàn)，又名血清素，是一種吲哚衍生物，它廣泛存在于哺乳動物中。5-HT由色氨酸代謝產(chǎn)生。血液中色氨酸首先經(jīng)載體轉(zhuǎn)運穿過血腦屏障進入腦內(nèi)，之后通過細胞膜進入5-HT 能神經(jīng)元內(nèi)，在色氨酸羥化酶（TPH）的作用下轉(zhuǎn)化為 5-羥色氨酸（5-TPH），之后再經(jīng)5-TPH 脫羧酶脫羧成5-HT。作為一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，5-HT 廣泛分布于大腦皮層和神經(jīng)突觸內(nèi)。它通過與其受體結(jié)合參與多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動。在哺乳動物中已經(jīng)發(fā)現(xiàn) 5-HT 受體的7個亞家族 HT1R-HT7R，有些亞家族又分為不同的亞型，故5-HT 的受體共有14個。5-HT 通過與不同的受體亞型結(jié)合，發(fā)揮不同的生物學功能，如參與情緒、焦慮、食欲、性行為、睡眠、體溫、運動、心血管功能、痛覺等的調(diào)節(jié)。但是，與青春期性發(fā)育相關(guān)的受體是哪個，目前并不清楚。

來自上海市兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科李嬪教授課題組在Molecular?Therapy - Nucleic?Acids【影響因子8.886】上近期發(fā)表的論文"HTR1A antagonist enhances GnRH transcription via PRC1 complex degradation and H2AK119ub loss driven by reduced CBX4 expression through PI3K/Akt pathway suppression in GnRH neurons for pubertal initiation control"，揭示了5HT1A受體在青春期性啟動中發(fā)揮的作用和調(diào)控機制。

該研究首先從體內(nèi)水平發(fā)現(xiàn)不同性發(fā)育期小鼠下丘腦弓狀核中只有HTR1A的表達變化與5-HT對GnRH的抑制作用相一致。同時體外水平使用色氨酸、 5-HT 處理GT1-7 細胞后，HTR1A的表達量也明顯增加，而其余受體表達量無明顯改變。

接下來，對HTR1A受體抑制劑馬來酸鹽處理 GT1-7 細胞的 RNA-seq 分析中，發(fā)現(xiàn)了一個重要核轉(zhuǎn)錄因子CBX4。

CBX4是多梳沉默復(fù)合體PRC1的重要組成成分之一。因此，作者進一步通過Co-IP 實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn) CBX4 與 YY1 和 RING2 這兩個PRC1成員之間的相互作用受馬來酸鹽影響而減弱。

通過ChIP-seq分析我們發(fā)現(xiàn)馬來酸鹽處理后CBX4和H2AK119ub在基因組上的結(jié)合能力均減弱，變化一致，提示馬來酸鹽是通過抑制GnRH啟動子上CBX4 和H2AK119ub的結(jié)合， 使其不能正常發(fā)揮基因沉默的作用，進而增強了GnRH的轉(zhuǎn)錄。

最后，作者的研究結(jié)論為，HTR1A通過改變CBX4的表達，從而影響PRC1復(fù)合體在弓狀核神經(jīng)元中的形成，從而影響GnRH啟動子的轉(zhuǎn)錄活性。

文獻來源：Zhou SS, Shen YH, Zang SL, Yin XQ, Li P. The epigenetic role of HTR1A antagonist in facilitaing GnRH expression for pubertal initiation control. Molecular Therapy - Nucleic Acids, 2021,25,198-206.

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